由因塞特(Incyte)公司原研、诺华(NovartisAG)公司开发的卡马替尼(Capmatinib)是一款可供口服的MET抑制剂,曾获得美国FDA授予的突破性疗法认证、孤儿药、加速审批和优先审评认定,其于2020年5月6日获得美国FDA批准上市,用于治疗携带MET14外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者,商品名为Tabrecta,剂型为包衣型片剂,规格为150 mg和200 mg。以下便介绍一下这个治疗晚期非小细胞肺癌的MET抑制剂-卡马替尼。

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　　在非小细胞肺癌(NSCLC)中,MET 14外显子跳跃突变(跳读)发生率在3% ~ 4% ,而MET扩增发生率为1%~ 6%。Capmatinib(卡马替尼)是MET受体的选择性抑制剂，在MET激活的各种癌症模型中显示出抗肿瘤活性。卡马替尼是什么药?效果真的有那么好吗?

　　卡马替尼是一种选择性激酶抑制剂,包括MET外显子14跳跃突变产生的突变体。MET外显子14跳跃会导致蛋白质的调节域缺失，从而导致下游MET信号传导增加。卡马替尼可抑制由HGF结合或MET扩增引起的MET磷酸化，以及 MET介导的下游信号蛋白的磷酸化和MET依赖的癌细胞的增殖和存活。

　　2015年6月，WOLF等行了一项Ⅱ期临床试验(NCT02414139 ) ，旨在观察卡马替尼在MET失调的晚期NSCLC患者中的临床疗效。主要研究终点为ORR，次要终点为缓解持续时间(DOR)。所有患者均给予卡马替尼片剂400 mg bid。截至研究记录日期，已获得341例患者的疗效数据，其中MET外显子14跳跃突变 NSCLC患者128例，MET扩增NSCLC患者213例。

　　结果显示，先前接受过治疗且 MET外显子14跳跃突变患者的ORR为41% ( 28/69 )，中位DOR为9.7个月。先前未接受过治疗的MET外显子14跳跃突变患者ORR为68% ( 19/28 )，中位DOR为12.6个月。该研究提示，卡马替尼在晚期NSCLC患者中具有较强的抗肿瘤活性,特别是先前未接受过治疗、GCN较高且MET外显子14跳跃突变的患者。

　　卡马替尼(Capmatinib)作为一种高效的 MET抑制剂，能够阻断MET依赖性肿瘤细胞系中的 MET磷酸化和关键下游效应因子的激活。在体外生化和细胞实验中,能有效地抑制MET依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移,并能有效地诱导细胞凋亡, 卡马替尼的药效约为克唑替尼的30倍。

　　在MET 驱动的小鼠肿瘤模型中，口服卡马替尼(Capmatinib)对 MET磷酸化和肿瘤生长具有抑制作用,并且该抑制剂在完全抑制肿瘤的剂量下具有良好的耐受性。此外,临床前数据显示, 卡马替尼(Capmatinib)治疗在耐受性良好的剂量下,对以MET14 外显子跳跃突变或通过配体HGF的表达激活MET的癌症模型具有显著疗效。