（１） 基因与遗传因素：
１） ＦⅧ基因突变： ＦⅧ基因位于 Ｘ 染色体长臂末端 （Ｘｑ２８），
其编码合成一条肽链， 以 Ａ１ － Ａ２ － Ｂ － Ａ３ － Ｃ１ － Ｃ２ 的方式排列。
近年发现血友病 Ａ 患者抑制物的产生与 ＦⅧ基因突变类型有关，
如大片段基因缺失、 分子轻链 Ａ３、 Ｃ１、 Ｃ２ 结构域的无义突变，
内含子 ２２ 基因倒位， 其抑制物的发生率较高； 而小片段缺失，
错义突变， 剪切点突变及 ＦⅧ重链上的无义突变和无义点突变，
其抑制物的发生率相对较低。 轻、 中型血友病 Ａ 患者的基因突变
类型主要是错义突变， 但仍有部分患者易产生抑制物 （与错义突
变的位置有关）。 ＦⅧ片段 Ａ２、 Ｃ２ 结构域的错义突变其抑制物的
发生率是其他结构域的 ４ 倍。 重型血友病 Ａ 患者 Ｆｖｍ 抑制物的发
生率高达 ２０％ ， 因为重型患者体内基本无 ＦⅧ蛋白的合成， 导致
ＦⅧ： Ｃ 较低， 对输入的外源性 ＦⅧ视为异体抗原， 易诱导免疫应
答生成同种抗 ＦⅧ的抗体。
２） 免疫调控基因： 近年发现血友病 Ａ 患者抑制物的发生与
免疫调控基因的多态性有密切联系。 研究发现在 ＩＬ － １０ 基因启动
子区的 ＣＡ 重复微卫星区域中的一个 １３４ ｂｐ 等位基因与抑制物的
发生有密切关系。 ＴＮＦα 基因的多态性与血友病 Ａ 患者对替代血
制品的免疫反应有关系。 虽然 ＩＬ － １０ 基因和 ＴＮＦα 基因多态性与
抑制物产生的具体机制尚未完全清楚， 但是这两种基因很可能在
机体对 ＦⅧ的免疫反应调控中发挥重要作用。 另外， ＨＬＡ 等位基
因的多态性与血友病 Ａ 患者抑制物的发生也可能有关系， 不同的
ＨＬＡ 抗原可对抑制物的产生起促进或抑制作用。
３） 遗传因素： 尽管抑制物发生的遗传机制尚未完全清楚， 但
已确定某些遗传因素是抑制物产生的危险因素。 例如： 有抑制物家
族史的血友病 Ａ 患者， 其抑制物的发生率是无家族史的 ３ 倍多； 高
加索人的血友病 Ａ 抑制物发病率接近 ２８％ ， 而黑种人 （如非洲裔）
则更高； 双胞胎间抑制物的发生率较一般的同胞兄弟间更高。
（２） 免疫调控： 部分血友病 Ａ 患者在经受外科手术、 严重感
染、 大出血及强化治疗时易引发 ＦⅧ中和抗体产生， 可能与患者
某些单核苷酸的多态性 （ ＳＮＰｓ） 有关， 使机体对应激的反应增
强， 免疫应答上调。 处于非免疫耐受状态的血友病 Ａ 患者接受 Ｆ
Ⅷ治疗后其抑制物的发生率较高。 免疫耐受可用于有 ＦⅧ抑制物
产生的血友病 Ａ 患者的治疗， 可使其体内的 ＦⅧ抑制物减少或消
失。 另外， 血友病 Ａ 抑制物患者体内 ＣＤ４ ＋ Ｔ 细胞数量较正常人
或无抑制物血友病 Ａ 患者多， 其 Ｔｈ１、 Ｔｈ２ 细胞在机体对 ＦⅧ的
免疫反应及抑制物的形成中起促进作用。 一项研究结果显示， 在
血友病 Ａ 实验小鼠体内输注 ｃＦⅧ － ｉＤＣｓ 导致 Ｆｏｘｐ ３ ＋ ｎＴｒｅｇｓ （自
然调节性 Ｔ 细胞） 数量增多， 具有免疫抑制作用的细胞因子 ＩＬ －
１０ 和 ＴＧＦ － β 水平也增加， 从而减少了 ＦⅧ抑制物产生。 另外还
有报道这些 ｎＴｒｅｇ 细胞可能参与诱导对 ＦⅧ的 Ａ２ 和 Ｃ２ 区的免疫
耐受的过程。
（３） 制剂类型、 用药次数、 初用药时间：
１） 血浆衍生 ＦⅧ与重组 ＦⅧ比较： 单独使用血浆源性 ＦⅧ
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（ｐｄＦⅧ） 的血友病 Ａ 患者， 约有 ８０％ 的抑制物是高反应型抗
ＦＶＨ 抗体且很少能自行消失； 而单用重组 ＦⅧ （ｒＦⅧ） 的患者仅
有不到 ５０％ 的抑制物是高反应型， 其中有 １ ／ ３ 是一过性的， 可在
短时间内消失。 含有 ＶＷＦ 的血浆源性 ＦⅧ具有较轻的免疫源性，
特别是未曾接受替代治疗的患者， 有利于免疫耐受的建立。 ＶＷＦ
发挥免疫保护的作用， 阻止 ＦＶⅧ被树突状细胞吞噬， 从而阻止
被 ＣＤ ４ ＋ Ｔ 细胞提呈， 不能活化 Ｂ 细胞产生抗体。 已知抑制物只
对 ＦⅧ的部分结构结合从而抑制其功能。 至于 ｒＦⅧ和 ｐｄＦⅧ的抑
制物发生率是否有差别仍需进一步的研究。 使用高纯度 ｐｄＦⅧ治
疗， ＦⅧ抑制物的发生率低于中度纯化的 ｐｄＦⅧ， 分别为 １８％ －
３５％ 、 ２５％ － ５２％ 。 另外， ＦⅧ制品的生产程序可能对蛋白产生
修饰作用， 使之具有潜在的免疫源性。 所以， 不同生产厂家的 Ｆ
Ⅷ制品其抑制物的发生率也有差异。
２） 用药次数： 没有接受 ＦⅧ治疗的血友病 Ａ 患者不会产生 Ｆ
Ⅷ抑制物， 在一定输注次数范围内， 抑制物的发生率随着输注次
数的增加而增加， 但超过一定次数抑制物反而会减少或消失。 重
型血发病 Ａ 患者在经过 １００ 次的输注后多数患者的 ＦⅧ抑制物可
以消失。
３） 初用药时间： 初次用 ＦⅧ治疗的年龄越小越易产生 ＦⅧ抑
制物。 研究显示， １ 个月大的患儿在接受替代治疗后其抑制物的
发生率是 ４１％ ， 而 １８ 个月大的患儿只有 １８％ 。 因此对小于 １ 岁
的血友病 Ａ 患者进行止血治疗时， 尽可能选用不含 ＦⅧ的制品。
