对于 ＦⅧ抑制物患者的治疗目的主要有两方面： 控制出血和
清除抑制物。 同时应考虑到患者的抑制物免疫反应类型， 抑制物
的滴度及出血程度。 一般的治疗流程： 若患者的初始抑制物浓度
较高且无严重出血时， 可先行降低体内抑制物浓度如通过血浆置
换或免疫吸附， 再根据患者是高反应型还是低反应型决定采用何种血制品 （人或猪 ＦⅧ、 重组 ＦⅧ、 旁路制剂）， 待出血控制后再
行清除抑制物的治疗。
（１） 控制出血： 低反应型、 低滴度 （抗体滴度 ＜ ５Ｂｕ） 抑制
物的患者， 可用大剂量人 ＦⅧ浓缩物中和循环中的抗体； 高反应
型、 高滴度 （抗体滴度 ＞ １０ Ｂｕ） 患者， 给予 ＰＣＣ、 ＡＰＣＣ 或 ｒＦⅦ
ａ 等旁路制剂， 同时用血浆置换、 体外吸附或静注 ＩＶＩｇ 加速清除
抑制物。
重组 ＦⅧ （ ｒＦⅧ） 浓缩物 （第二代： ＢＤＤ， 无 Ｂ 区） 其活
性、 生化特性基本同血浆制品， 无免疫活性， 更安全有效， 但价
格昂贵。 另外， ｒＦⅧ联合止血环酸可加强纤维蛋白的稳定性， 有
助于止血。
猪 ＦⅧ浓缩物不易与抗人 ＦⅧ抗体发生交叉反应， 可用于高
反应型抑制物且严重出血的患者。 但若为高滴度抗人 ＦⅧ抑制物
患者。 猪 ＦⅧ治疗不佳， 且有近一半的患者可产生抗猪 ＦⅧ抗体，
利用重组 ＤＮＡ 技术已生产出缺失 Ｂ 结构域的猪 ＦⅧ， 其止血效果
和耐受性更佳， 目前正在进行临床Ⅱ期实验。
旁路制剂： ＡＰＣＣ （活化凝血酶原复合物或因子Ⅸ复合浓缩
物） 用于血友病 Ａ 抑制物患者出血的治疗， 特别是高滴度、 高反
应型。 推荐剂量 ＡＰＣＣ ５０ － １００ ｕ ／ ｋｇ 间隔 ６ － １２ ｈ， 每天的用量不
要超过 ２００ｕ ／ ｋｇ， 以降低血栓形成的风险。
重组活化 ＦⅦ （ｒＦⅦａ） 亦是一种能有效止血的旁路制剂， 可
用于高滴度、 高反应型的出血患者或免疫耐受治疗失败或正进行
耐受治疗时的出血患者。 它通过与 ＴＦ 结合成复合物， 在激活的
血小板表面直接激活 ＦⅩ， 绕过 ＦⅧ在凝血过程中的作用， 促进
凝血酶形成。 根据新的凝血理论， 其疗效是因为增加了 ＦⅦａ 与 Ｆ
Ⅶ的比例， 由于这种酶促反应局限在细胞表面， 只发挥局部止血
的作用， 从而降低了血栓并发症的危险。
已证实 ｒＦⅦａ 治疗有抑制物的血友病 Ａ 患者的严重出血有效
率达 ８０％ － ９０％ ， 具有很好的应用前景。 优点是不受抑制物滴度
的影响、 安全、 无过敏和记忆反应、 极少并发血栓； 缺点是半衰期短， 不易实验室检测。 利用 ｒＦⅦａ 进行规律的预防性治疗可以
减少患者出血的频率， 虽然花费过高， 但对婴幼儿患者有较好成
本效益。 目前尚无比较实验证明 ｒＦⅦａ 与 ＰＣＣｓ 在控制出血和纠正
国际标准化比率 （ＩＮＲ） 方面的效果。 尽管 ＡＰＣＣ、 ｒＦⅦ在对患者
自发性出血的治疗和术前预处理方面具有较好的效果， 医生仍要
警惕消耗性凝血病、 血栓形成、 ＤＩＣ 等并发症的发生。
虽然重组制品较血浆来源的制品有较好的治疗效果， 但全世
界有 ８０％ 的血友病 Ａ 患者生活在缺乏治疗措施和替代制品的国
家， 且重组制品价格昂贵， 所以血浆源性 ＦⅧ仍是主要的治疗手
段。 目前， 正在研究用转基因动物大量生产 ＦⅧ。 另外。 早期、
规律的预防性治疗较急需治疗其抑制物的发生率可降低。 目前欧
美国家已经很好的开展， 而在我国仍存在很多困难。
（２） 清除抑制物： 免疫耐受疗法值得关注， 可用于已产生抑
制物的血友病 Ａ 患者， 使其抑制物减少或消失， 亦可用于尚未接
受替代治疗的患者， 降低其产生抑制物的风险。 一般患者建立免
疫耐受后很少复发。 常用的诱导免疫耐受的方法是使用大剂量 Ｆ
Ⅷ联合免疫抑制剂和大剂量丙种球蛋白， 此种标准疗法的成功率
可达 ６０％ － ８０％ 。 但选用高剂量还是低剂量， 高纯度还是低纯
度， 仍存在争议。 采用多变量回归分析， 推荐最有效方案为： 输
注 ＦⅧ１００ ｕ ／ ｋｇ·ｄ － １对 ６０％ － ８０％ 伴抑制物的患者有效。 免疫耐
受的机制可能是诱导机体产生抗独特型抗体， 中和抑制物。 诱导
免疫耐受有一定的失败率且费用昂贵， 所以许多国家尚未开展。
抗体的产生是由于激发了机体的免疫反应， 即 Ｔ 细胞、 Ｂ 细
胞活化并相互作用。 由于 Ｂ 淋巴细胞的表面分化抗原 ＣＤ２０ 对 Ｂ
淋巴细胞的增殖和分化起重要的调控作用， 目前正在研究使用抗
ＣＤ２０ 单抗来阻止 Ｂ 细胞的成熟分化， 从而抑制抗体产生； 亦可
通过干扰 Ｔ ／ Ｂ 细胞的相互作用， 阻断 Ｔ 细胞活化 Ｂ 细胞的途径即
采用抗 ＣＤ４０ － ＣＤ４０Ｌ 单克隆抗体。 对于有高滴度抗体 （ ＞ １００
Ｂｕ） 且用标准的免疫耐受疗法无效的血友病 Ａ 患者可考虑利妥昔
单抗。 目前已有使用利妥昔单抗成功辅助治疗血友病 Ａ 患者抑制
物的报道， 其临床症状得以改善且抑制物滴度明显降低， 但尚未
能完全清除。 单独使用利妥昔单抗治疗高滴度、 高反应型的抑制
物患者效果不佳， 不足以获得持久的免疫耐受。 另外， ＣＤ４ ＋ Ｔ 细
胞在促进抑制物产生的免疫反应中起着非常重要的作用。 研究发
现： ＣＤ４ ＋ ＣＤ２５ ＋ 调节性 Ｔ 细胞 （Ｔｒｅｇ） 具有免疫抑制作用， 能抑
制 ＣＤ４ ＋ 和 ＣＤ ８ ＋ Ｔ 细胞的活化和增殖； 亦能下调前炎症细胞因子
和促进抗炎因子产生， 因此 Ｔｒｅｇ 有助于诱导和维持免疫耐受。
