血管性血友病 （ ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ， ＶＷＤ） 是比较常见
的遗传性出血性疾病之一。 ＶＷＦ 数量减少或质量异常导致血小板
黏附能力和 （或） 血浆Ⅷ水平不同程度下降是其发病机制。 本病
发病率各家报道不一， 一般认为是万分之一。
ＶＷＤ 分为 ３ 型， １ 型为血浆 ＶＷＦ 量部分缺陷， ２ 型为血浆
ＶＷＦ 质的缺陷， ３ 型是血浆 ＶＷＦ 完全缺如。 ２ 型又分为 ２Ａ、 ２Ｂ、
２Ｍ 和 ２Ｎ 四个亚型。
（１） １ 型 ＶＷＤ：
１ 型 ＶＷＤ 为 ＶＷＦ 量部分缺陷， 是 ＶＷＤ 最常见类型， 约占
总病例的 ７５％ 左右。 呈常染色体显性遗传。 临床表现为轻度或中
度的皮肤、 黏膜出血， 女性月经增多。 实验室检查： 出血时间正
常或延长； 血浆 ＶＷＦ： Ａｇ 正常或轻度下降； ＦⅧ： Ｃ 正常或轻度
下降； 瑞斯脱霉素诱导的血小板聚集 （ＲＩＰＡ） 降低， 瑞斯脱霉素
辅因子活性 （ＶＷＦ： Ｒｃｏ） 降低； 血浆和血小板多聚物分布正常。
１ 型 ＶＷＤ 发病机制包括 ＶＷＦ 基因转录异常， ＶＷＦ 蛋白加工、 多
聚化及转运异常， ＶＷＦ 在血浆中清除加速。 涉及 ＶＷＦ 基因本身，
以及与 ＶＷＦ 表达和修饰相关的其他基因的改变。
１ 型 ＶＷＤ 的诊断有时较为困难， 尤其是当血浆 ＶＷＦ 水平持
续低于正常水平低限时。 目前认为， 当患者血浆 ＶＷＦ 水平 ＜
３０ＩＵ ／ ｄＬ、 有明显的出血症状及阳性家族史者， 可诊断为 １ 型
ＶＷＤ， 且常存在 ＶＷＦ 基因突变； 而当患者血浆 ＶＷＦ 水平 ３０ －
５０ＩＵ ／ ｄＬ， 可诊断为 “可疑 ＶＷＤ” 或 “低 ＶＷＦ 血症”。
欧洲 ＭＣＭＤＭ、 加拿大和英国研究小组通过对 １ 型 ＶＷＤ 的大
规模研究发现： ①１ 型 ＶＷＤ 中， ＶＷＦ 基因突变发生率约为 ５３％
－ ６３％ ， 涵盖 ＶＷＦ 基因的编码区、 启动子区和剪切位点； ②
ＶＷＦ 基因突变涉及各个外显子， 并无明显热点区， 甚至在内含子
１ 中也发现了 ５ 种 ＶＷＦ 基因突变； ③ ＶＷＦ： ＲＣｏ ／ ＶＷＦ： Ａｇ、
ＶＷＦ ＣＢ ／ ＶＷＦ： Ａｇ 降低， Ｆ Ⅷ： Ｃ ／ ＶＷＦ： Ａｇ 升高， 提示存在
ＶＷＦ 基因突变； ④涉及半胱氨酸缺失或新增的不同于 ３ 型 ＶＷＤ
的 ＶＷＦ 基因突变， 所以不能完全认为 １ 型 ＶＷＤ 是 ３ 型 ＶＷＤ 的
杂合状态； ⑤ 除了 ＶＷＦ 基因突变外， 尚存在其他的基因定位与
１ 型 ＶＷＤ 的发病相关， 尤其是血浆 ＶＷＦ 水平 ３０ － ５０ＩＵ ／ ｄＬ 时。
（２） ２ 型 ＶＷＤ：
２ 型 ＶＷＤ 是指 ＶＷＦ 质的异常， 占总病例的 ２０％ － ３０％ 。 根
据遗传特点、 临床表现、 ＶＷＦ 多聚体结构及分子病理机制的不
同， 又分为 ２Ａ、 ２Ｂ、 ２Ｍ 和 ２Ｎ 四种亚型。
１） ２Ａ 型 ＶＷＤ： 呈常染色体显性遗传， 大约占所有血管性血
友病的病例的 １０％ － １５％ ， 为 ２ 型 ＶＷＤ 中最常见类型。 临床表
现多为中等程度出血， 且个体差异较大。 实验室检查： 出血时间
延长； ＶＷＦ： Ａｇ 及 ＦⅧ： Ｃ 减少； ＲＩＰＡ、 ＶＷＦ： Ｒｃｏ 降低； 血浆
中大、 中分子量的多聚体消失。 ２Ａ 型 ＶＷＤ 患者因 ＶＷＦ 基因突
变， 引起 ＶＷＦ － Ｄ２、 Ｄ３ 区氨基酸改变， 影响 ＶＷＦ 在高尔基体内
的多聚体化 （ Ｇｒｏｕｐ Ｉ）， 或者引起 ＶＷＦ － Ａ２ 区及其邻近区域氨
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基酸改变， 导致 ＶＷＦ 对 ＡＤＡＭＴＳ１３ 敏感性增加、 ＶＷＦ 降解加速
（Ｇｒｏｕｐ ＩＩ）。
２） ２Ｂ 型 ＶＷＤ： 一般呈常染色体显性遗传。 轻度或中度的皮
肤、 黏膜出血。 实验室检查： 出血时间延长； ＶＷＦ： Ａｇ 及 ＦⅧ：
Ｃ 下降； ＶＷＦ 分子与血小板 ＧＰＩｂ 的亲和力显著增强， 血小板消
耗增加， 血小板数减少； 低浓度的 ＲＩＰＡ 增高； 同时， 血浆中高
分子 ＶＷＦ 多聚物也消耗性减少。 ２Ｂ 型 ＶＷＤ 患者是由于 ＶＷＦ 基
因突变， 引起 ＶＷＦ － Ａ１ 及其邻近区域氨基酸改变 （主要累及
Ｒ１３０６， Ｒ１３０８， Ｒ１３４１）， 使得 ＶＷＦ 分子与血小板 ＧＰＩｂ 的亲和
力显著增高。 此型 ＶＷＤ 需与血小板型 ＶＷＤ 相鉴别。 ２００７ 年
Ｏｔｈｍａｎ 等对 ５ 例 “２Ｂ 型 ＶＷＤ” 进行基因分析， 发现 ２ 例为血小
板型 ＶＷＤ （突变在血小板膜糖蛋白 Ｉｂ）。
３） ２Ｍ 型 ＶＷＤ： 该型患者少见， 一般呈常染色体显性遗传。
轻度或中度的皮肤、 黏膜出血。 实验室检查： 出血时间延长；
ＶＷＦ： Ａｇ 正常或下降； ＶＷＦ 分子与血小板 ＧＰＩｂ 的亲和力下降，
ＲＩＰＡ 下降； 血浆 ＶＷＦ 多聚物分布基本正常。 此型 ＶＷＤ 是由于
ＶＷＦ 基因突变， 引起 ＶＷＦ － Ａ１ 区域氨基酸改变， 使得 ＶＷＦ 分
子与血小板 ＧＰＩｂ 的亲和力降低。 目前只发现 ３ 例 ２Ｍ 型 ＶＷＤ 是
因 ＶＷＦ － Ａ３ 区氨基酸改变， 使得 ＶＷＦ 分子与胶原结合力下降。
４） ２Ｎ 型 ＶＷＤ： 呈常染色体隐性遗传。 出血症状与血友病相
似， 表现为 关 节、 肌 肉 血 肿。 实 验 室 检 查： 出 血 时 间 正 常；
ＶＷＦ： Ａｇ 正常； ＦⅧ： Ｃ 显著下降； ＲＩＰＡ 正常； ＶＷＦ 与 ＦⅧ结合
试验下降； 血浆 ＶＷＦ 多聚物分布基本正常。 ２Ｎ 型 ＶＷＤ 患者是
由于 ＶＷＦ 基因突变， 引起 ＶＷＦ － Ｄ’ Ｄ３ 区氨基酸改变 （主要累
及 Ｒ８１６， Ｒ８５４）， 使得 ＶＷＦ 与 ＦⅧ结合明显下降。 临床上需注意
与轻中型血友病鉴别。
（３） ３ 型 ＶＷＤ：
呈常染色体隐性遗传， 占总病例的 ５％ 左右。 临床出血症状
较重， 有自幼出血史。 出血时间显著延长； 血浆 ＶＷＦ （ ＶＷＦ：
Ａｇ 和 ＶＷＦ： Ｒｃｏ） 几乎测不出 （ ＜ ５％ ）； ＦⅧ： Ｃ 显著下降； 血
浆 ＶＷＦ 多聚物缺如。 引起 ＶＷＤ３ 型的突变大部分是无义突变和
框移突变， 偶有大片段缺失、 误义突变和剪切点突变， 导致正常
ＶＷＦ 合成受阻。 有报道， ３％ 的 ３ 型 ＶＷＤ 患者在替代治疗后可产
生抗 ＶＷＦ 自身抗体。
